ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия — это хроническое заболевание, характеризующееся повторяющимися припадками. Эпилептические припадки связаны с патологическими электрическими разрядами в головном мозге, которые могут затрагивать различные его отделы (коры и подкорковые структуры). Это приводит к судорогам, а также различным психическим, двигательным и вегетативным проявлениям.

Формы эпилепсии

Генерализованные припадки:

• Большие судорожные припадки (grand mal): тонико-клонические судороги с потерей сознания, заканчивающиеся расслаблением мышц.
• Малые судорожные припадки (petit mal): кратковременная потеря сознания (5-10 секунд) с характерными изменениями на ЭЭГ.

Миоклонус-эпилепсия: одиночные или повторяющиеся кратковременные подергивания групп мышц, обычно без потери сознания.

Парциальные (фокальные) припадки: судороги, ограниченные определенной областью мозга. Могут сопровождаться или не сопровождаться потерей сознания.

Эпилептический статус: серия припадков, в промежутках между которыми пациент не восстанавливает сознание.

Патогенез эпилепсии

Основное нарушение при эпилепсии связано с дисбалансом между тормозными и возбуждающими нейромедиаторами:

• Возбуждающие медиаторы: глутамат, аспартат.
• Тормозные медиаторы: ГАМК, глицин.

В эпилептогенном очаге повышено содержание глутамата, а содержание ГАМК снижено. Это способствует возникновению патологической активности нейронов и судорог.

●Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов:

—фенитоин;

—карбамазепин;

—ламотриджин.

● Средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦНС (повышающие

эффективность ГАМК-ергической системы):

—барбитураты:

✧ фенобарбитал;

✧ бензобарбитал;

✧ примидон;

—бензодиазепины:

✧ диазепам;

✧ клоназепам;

✧ лоразепам;

—средства, влияющие на метаболизм ГАМК в ЦНС:

✧ вигабатрин;

✧ тиагабин;

✧ габапентин.

● Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот: фел-

бамат.

● Средства блокирующие нейрональные низкопороговые кальциевые ка-

налы (Т-типа): этосуксимид.

● Средства, обладающие комбинированным действием:

—вальпроевая кислота;

—топирамат.

🧠Мнемоника:

«Блоки ГАССят»

Б — Блокаторы натриевых каналов

Г — ГАМК-эргические средства

А — Аминокислотные блокаторы

С — Кальциевые каналы Т-типа

С — Средства комбинированного действия

Эти препараты блокируют потенциалозависимые натриевые каналы в мембранах нейронов, что снижает их возбудимость и предотвращает распространение эпилептической активности.

Фенитоин (дифенин)

• Механизм действия: блокирует натриевые каналы в инактивированном состоянии, что препятствует их активации и снижает возбудимость нейронов, особенно в эпилептогенных очагах. Это блокирует генерацию и распространение высокочастотных импульсов.
• Побочные действия: головокружение, возбуждение, тошнота, рвота, тремор, нистагм, атаксия, диплопия, гирсутизм, гиперплазия десен, снижение уровня фолатов (мегалобластная анемия), остеомаляция (связанно с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции, тератогенное действие.
• Противопоказания: гиперчувствительность к фенитоину, болезни печени и почек, беременность, кардиогенный шок.

Карбамазепин (тегретол)

• Механизм действия: блокирует натриевые каналы, что уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, характерную для эпилептогенной активности. Также может оказывать пресинаптическое действие, блокируя натриевые каналы, и тем самым предотвращая высвобождение медиаторов.
• Побочные действия: потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия, нарушение аккомодации, диплопия, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
• Противопоказания: гиперчувствительность к карбамазепину, заболевания печени, миастения, беременность (по показаниям).

Ламотриджин (ламиктал)

• Механизм действия: блокирует натриевые каналы и уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний, что препятствует возбуждению нейронов.
• Побочные действия: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания (риск синдрома Стивенса-Джонсона).
• Противопоказания: гиперчувствительность, дети до 2 лет, беременность (по показаниям).

🧠Мнемоника:

«Феникс покрыл Карбоном Ламборгини»

Ф — Фенитоин

К — Карбамазепин

Л — Ламотриджин

Эти препараты усиливают тормозной эффект ГАМК в центральной нервной системе, что снижает возбудимость нейронов.

Барбитураты

• Препараты: фенобарбитал, бензобарбитал, примидон.
• Механизм действия: усиливают действие ГАМК, взаимодействуя с барбитуратными рецепторами, находящимися на ГАМКА-рецепторном комплексе, и увеличивают чувствительность ГАМК-рецепторов. Это приводит к увеличению потока ионов хлора в нейрон, что вызывает гиперполяризацию и снижает возбудимость нейронов.
• Побочные действия: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Развитие толерантности и лекарственной зависимости при длительном применении.
• Противопоказания: заболевания печени, почек, миастения, беременность, грудное вскармливание.

Бензодиазепины

• Препараты: диазепам, клоназепам, лоразепам.
• Механизм действия: повышают активность ГАМК, увеличивая частоту открытия хлорных каналов, что приводит к усилению тормозных эффектов и гиперполяризации нейронов.
• Побочные действия: сонливость, гипотензия, угнетение дыхания, депрессия, снижение координации, раздражительность, нарушение памяти.
• Противопоказания: миастения, гиперчувствительность, беременность (особенно в первом триместре).

Вигабатрин

• Механизм действия: ингибирует ГАМК-трансаминазу, фермент, который расщепляет ГАМК, увеличивая её содержание в головном мозге.
• Побочные действия: сонливость, депрессия, психозы, нарушение памяти, агрессия.
• Противопоказания: заболевания печени, гиперчувствительность.

🧠Мнемоника:

«БензоБарбитВигабатрубился»

Б — Барбитураты

Б — Бензодиазепины

В — Вигабатрин

Эти препараты блокируют рецепторы, активируемые возбуждающими аминокислотами, такими как глутамат.

Фелбамат

• Механизм действия: блокирует NMDA-рецепторы, что снижает возбуждение нейронов и препятствует распространению эпилептической активности.
• Побочные действия: апластическая анемия, печеночная недостаточность, головная боль, тошнота.
• Противопоказания: заболевания печени, гиперчувствительность.

🧠Мнемоника:

«ФЕЛкнул глутаМАТ»

Ф — Фелбамат

Препараты этой группы блокируют кальциевые каналы Т-типа, что снижает возбуждение в эпилептогенных очагах.

Этосуксимид (суксилеп)

• Механизм действия: блокирует кальциевые каналы Т-типа в нейронах таламокортикальной области, которые участвуют в генерации эпилептической активности, особенно при малых судорожных припадках.
• Побочные действия: головная боль, сонливость, нарушения сна, тревожность, аллергические реакции, реже — лейкопения, агранулоцитоз.
• Противопоказания: гиперчувствительность, заболевания печени.

🧠Мнемоника:

«Эта Сукса Поражает»

Э — Этосуксимид

Эти препараты обладают несколькими механизмами действия, что делает их эффективными при различных формах эпилепсии.

Вальпроевая кислота

• Механизм действия: блокирует натриевые каналы, увеличивает содержание ГАМК, блокирует кальциевые каналы Т-типа, что снижает возбудимость нейронов и усиливает тормозные эффекты в эпилептогенных очагах.
• Побочные действия: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, атаксия, тремор, кожные аллергические реакции, диплопия, нистагм, анемия, тромбоцитопения, ухудшение свертываемости крови, сонливость.
• Противопоказания: заболевания печени и поджелудочной железы, гиперчувствительность.

Топирамат

• Механизм действия: блокирует натриевые каналы, активирует ГАМК-рецепторы, снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, каинатных глутаматных рецепторов).
• Побочные действия: сонливость, снижение аппетита, тремор, головная боль, диплопия, атаксия, тошнота.
• Противопоказания: гиперчувствительность, беременность (по показаниям).

🧠Мнемоника:

«ВальпоТоп в Комбинации»

В — Вальпроевая кислота

Т — Топирамат

Болезнь Паркинсона — хроническое нейродегенеративное заболевание, которое вызывает поражение дофаминергических нейронов в черной субстанции головного мозга.

Основные проявления:

Брадикинезия (замедленность движений)

Ригидность (повышенный тонус мышц)

Тремор (дрожание рук и головы)

Причины болезни: окислительный метаболизм дофамина, генетическая предрасположенность, старение.

Синдром паркинсонизма может развиваться из-за инфекций, сосудистых заболеваний, травм головы, интоксикаций или лекарств (например, нейролептиков).

Механизм развития болезни Паркинсона

В норме дофаминергические нейроны подавляют активность холинергических нейронов неостриатума, контролируя функции таламуса.

При болезни Паркинсона происходит уменьшение дофамина, что приводит к усилению холинергических и глутаматергических влияний, вызывая характерные двигательные нарушения.

Для лечения болезни Паркинсона применяются следующие группы препаратов:

Средства, стимулирующие дофаминергическую систему:

• Предшественники дофамина (леводопа)
• Ингибиторы МАО-Б (селегилин)
• Средства, повышающие выделение дофамина (амантадин)
• Агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, прамипексол)

Средства, угнетающие холинергическую передачу:

• Центральные холиноблокаторы (тригексифенидил, бипериден)

Леводопа (L-ДОФА)

• Механизм действия: является предшественником дофамина и проникает через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер), где превращается в дофамин. Стимулирует D2-рецепторы на холинергических нейронах, что уменьшает симптомы паркинсонизма (брадикинезию, ригидность).
• Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия, тошнота, рвота, психозы, галлюцинации, дискинезии (непроизвольные движения), синдром "включения/выключения".
• Противопоказания: глаукома, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, заболевания печени и почек, беременность, лактация.

Селегилин

• Механизм действия: ингибирует фермент МАО-Б, который разрушает дофамин в нейронах, тем самым повышая концентрацию дофамина. Это усиливает действие леводопы.
• Побочные эффекты: тошнота, рвота, гипотензия, спутанность сознания.
• Противопоказания: гиперчувствительность, заболевания печени.

Амантадин

Механизм действия: усиливает высвобождение дофамина из нейронов и блокирует NMDA-рецепторы, что снижает активность холинергических нейронов. Применяется при противопоказаниях к леводопе.

• Побочные эффекты: возбуждение, бессонница, головокружение, ортостатическая гипотензия, судороги.
• Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, заболевания почек.

Агонисты дофаминовых рецепторов:

• Препараты: бромокриптин, перголид, прамипексол
• Механизм действия: стимулируют дофаминовые рецепторы, особенно D2-рецепторы, что улучшает передачу дофамина в мозге.
• Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, галлюцинации, психозы, дискинезии, сонливость.
• Противопоказания: гиперчувствительность, психозы, сердечно-сосудистые заболевания.

🧠Мнемоника:

«Левый Селегий Аман»

Л — Леводопа

С — Селегилин

А — Амантадин

Тригексифенидил

• Механизм действия: блокирует М1-холинорецепторы в неостриатуме, что уменьшает тремор и ригидность при болезни Паркинсона.
• Побочные эффекты: сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры, тахикардия, спутанность сознания, нарушение памяти.
• Противопоказания: глаукома, гипертрофия предстательной железы, гиперчувствительность.

Бипериден

• Механизм действия: аналогичен тригексифенидилу, блокирует М-холинорецепторы в ЦНС, что уменьшает симптомы паркинсонизма.
• Побочные эффекты: сухость во рту, запоры, головокружение, галлюцинации при передозировке.
• Противопоказания: глаукома, гипертрофия предстательной железы, гиперчувствительность.

🧠Мнемоника:

«Три Бипабипбип»

Т — Тригексифенидил

Б — Бипериден

Противоэпилептические средства делятся на группы по механизму действия: блокаторы натриевых каналов, средства, усиливающие тормозные эффекты ГАМК, средства, блокирующие возбуждающие аминокислоты, блокаторы кальциевых каналов и средства с комбинированным действием. Каждая группа имеет свои препараты, которые действуют через блокаду ионов или усиление тормозных эффектов в нейронах. Препараты обладают различными побочными эффектами, которые следует учитывать при их применении.

Противопаркинсонические средства включают препараты, которые стимулируют дофаминергическую передачу и угнетают холинергическую активность, восстанавливая баланс между медиаторными системами головного мозга. Для лечения болезни Паркинсона применяются леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин, селегилин и холиноблокаторы.

Antiepileptic drugs are used for the prevention or control of epileptic seizures caused by pathological electrical discharges in the brain. Epilepsy is characterized by repeated seizures, which can manifest as mental, motor, and autonomic disturbances.

Types of Epilepsy:

Generalized Seizures:

• Grand Mal Seizures — tonic-clonic seizures with loss of consciousness.
• Petit Mal Seizures — brief loss of consciousness with EEG changes.

Myoclonic Epilepsy — brief, involuntary muscle jerks.

Partial Seizures — seizures localized to specific brain regions.

Epileptic Status — continuous seizures without recovery of consciousness.

Pathogenesis: The imbalance between excitatory (glutamate, aspartate) and inhibitory (GABA, glycine) neurotransmitters leads to epileptogenesis.

Potential—dependent sodium channel blockers:

-phenytoin;

— carbamazepine;

— Lamotrigine.

● Drugs that enhance inhibitory effects in the central nervous system (increasing

the effectiveness of the gabaergic system):

—barbiturates:

✧ Phenobarbital;

, Benzobarbital;

Primidon;

— benzodiazepines:

✧ Diazepam;

✧ Clonazepam;

✧ Lorazepam;

—drugs that affect the metabolism of GABA in the central nervous system:

✧ vigabatrin;

✧ tiagabin;

, Gabapentin.

● Agents that inhibit the action of stimulating amino acids: phel-

bamate.

● Drugs that block neuronal low-threshold calcium

channels (T-type): It is an ethosuximide.

● Products with a combined effect:

—valproic acid;

— Topiramate.

🧠Mnemonic:

"GASS Blocks"

B — Sodium Channel Blockers

G — GABA-ergic drugs

A — Amino Acid blockers

T—type C-Calcium channels

C — Means of combined action

These drugs block voltage-dependent sodium channels in neuron membranes, reducing excitability and preventing the spread of epileptic activity.

Phenytoin (Dilantin)

• Mechanism of action: Blocks sodium channels in the inactivated state, preventing their activation and reducing neuronal excitability, especially in epileptogenic foci. This blocks the generation and spread of high-frequency impulses.
• Side effects: Dizziness, agitation, nausea, vomiting, tremor, nystagmus, ataxia, diplopia, hirsutism, gingival hyperplasia, decreased folate levels (megaloblastic anemia), osteomalacia (related to vitamin D metabolism disorders), allergic reactions, teratogenic effects.
• Contraindications: Hypersensitivity to phenytoin, liver and kidney diseases, pregnancy, cardiogenic shock.

Carbamazepine (Tegretol)

• Mechanism of action: Blocks sodium channels, reducing the ability of neurons to maintain high-frequency firing, typical of epileptogenic activity. It may also have a presynaptic effect, blocking sodium channels, thus preventing neurotransmitter release.
• Side effects: Loss of appetite, nausea, headache, drowsiness, ataxia, accommodation disorders, diplopia, hyponatremia, hypocalcemia, hepatitis, allergic reactions, leukopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis.
• Contraindications: Hypersensitivity to carbamazepine, liver diseases, myasthenia, pregnancy (according to indications).

Lamotrigine (Lamictal)

• Mechanism of action: Blocks sodium channels and reduces glutamate release from presynaptic terminals, preventing neuronal excitation.
• Side effects: Drowsiness, diplopia, headache, ataxia, tremor, nausea, skin rashes (risk of Stevens-Johnson syndrome).
• Contraindications: Hypersensitivity, children under 2 years old, pregnancy (according to indications).

🧠Mnemonic:

"Phoenix Carbon Lamps"

P — Phenytoin

C — Carbamazepine

L — Lamotrigine

These drugs enhance the inhibitory effects of GABA in the central nervous system, reducing neuronal excitability.

Barbiturates

• Drugs: Phenobarbital, Benzobarbital, Primidone.
• Mechanism of action: Enhance GABA action by interacting with barbiturate receptors located on the GABAA receptor complex, increasing the sensitivity of GABAA receptors. This results in an increased flow of chloride ions into the neuron, leading to hyperpolarization and reduced neuronal excitability.
• Side effects: Hypotension, allergic reactions (skin rash), fatigue, drowsiness, depression, ataxia, nausea, vomiting. Tolerance and drug dependence may develop with prolonged use.
• Contraindications: Liver, kidney diseases, myasthenia, pregnancy, breastfeeding.

Benzodiazepines

• Drugs: Diazepam, Clonazepam, Lorazepam.
• Mechanism of action: Stimulate GABA receptors, increasing the frequency of chloride channel openings, which leads to enhanced inhibitory effects and hyperpolarization of neurons.
• Side effects: Drowsiness, hypotension, respiratory depression, depression, coordination issues, irritability, memory impairment.
• Contraindications: Myasthenia, hypersensitivity, pregnancy (especially in the first trimester).

Vigabatrin

• Mechanism of action: Inhibits GABA transaminase, the enzyme that breaks down GABA, thus increasing its concentration in the brain.
• Side effects: Drowsiness, depression, psychoses, memory impairment, aggression.
• Contraindications: Liver diseases, hypersensitivity.

🧠Mnemonic:

"BenzoBarbit"

B — Barbiturates

B — Benzodiazepines

V — Vigabatrin

These drugs block receptors activated by excitatory amino acids such as glutamate.

Felbamate

• Mechanism of action: Blocks NMDA receptors, reducing neuronal excitation and preventing the spread of epileptic activity.
• Side effects: Aplastic anemia, liver failure, headache, nausea.
• Contraindications: Liver diseases, hypersensitivity.

🧠Mnemonic:

"Felch Glutamate"

F — Felbamate

These drugs block T-type calcium channels in neurons, reducing excitability in epileptogenic foci.

Ethosuximide (Suxilep)

• Mechanism of action: Blocks T-type calcium channels in neurons of the thalamocortical region, which are involved in generating epileptic activity, especially in absence seizures.
• Side effects: Headache, drowsiness, sleep disturbances, anxiety, allergic reactions, rare cases of leukopenia, agranulocytosis.
• Contraindications: Hypersensitivity, liver diseases.

🧠Mnemonic:

"This Suxs It"

E — Ethosuximide

These drugs have multiple mechanisms of action, making them effective for various forms of epilepsy.

Valproic Acid

• Mechanism of action: Blocks sodium channels, increases GABA concentration, blocks T-type calcium channels, reducing neuronal excitability and enhancing inhibitory effects in epileptogenic foci.
• Side effects: Nausea, vomiting, diarrhea, stomach pain, ataxia, tremor, skin allergic reactions, diplopia, nystagmus, anemia, thrombocytopenia, impaired blood clotting, drowsiness.
• Contraindications: Liver and pancreas diseases, hypersensitivity.

Topiramate

• Mechanism of action: Blocks sodium channels, activates GABA receptors, reduces the activity of excitatory amino acid receptors (presumably kainate glutamate receptors).
• Side effects: Drowsiness, loss of appetite, tremor, headache, diplopia, ataxia, nausea.
• Contraindications: Hypersensitivity, pregnancy (according to indications).

🧠Mnemonic:

"ValpoTop Combination"

V — Valproic acid

T — Topiramate

Parkinson’s disease is a chronic neurodegenerative disorder caused by the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra of the brain.

Key symptoms:

Bradykinesia (slowness of movement)

Rigidity (increased muscle tone)

Tremor (trembling of hands and head)

Causes: oxidative metabolism of dopamine, genetic predisposition, aging.

Parkinsonism syndrome can develop due to infections, vascular diseases, head injuries, intoxications, or medications (e.g., neuroleptics).

Mechanism of Parkinson’s Disease

Normally, dopaminergic neurons inhibit the activity of cholinergic neurons in the striatum, which controls the thalamus functions.

In Parkinson’s disease, a decrease in dopamine leads to increased cholinergic and glutamatergic influences, resulting in characteristic motor impairments.

For the treatment of Parkinson's disease, the following groups of drugs are used:

Drugs that stimulate the dopaminergic system:

• Dopamine precursor (levodopa)
• MAO-B inhibitors (selegiline)
• Drugs that increase dopamine release (amantadine)
• Dopamine receptor agonists (bromocriptine, pramipexole)

Drugs that inhibit cholinergic transmission:

• Central cholinoblockers (trihexyphenidyl, biperiden)

Levodopa (L-DOPA)

• Mechanism of action: It is a direct precursor of dopamine and crosses the blood-brain barrier (BBB), where it is converted into dopamine. It stimulates D2 receptors on cholinergic neurons, reducing symptoms of Parkinsonism (bradykinesia, rigidity).
• Side effects: Orthostatic hypotension, tachycardia, arrhythmia, nausea, vomiting, psychosis, hallucinations, dyskinesias (involuntary movements), "on/off" phenomenon.
• Contraindications: Glaucoma, diabetes, psychosis, heart rhythm disorders, liver and kidney disease, pregnancy, breastfeeding.

Selegiline

• Mechanism of action: Selective MAO-B inhibitor, which inhibits the breakdown of dopamine in neurons, enhancing the effect of levodopa.
• Side effects: Nausea, vomiting, hypotension, confusion.
• Contraindications: Hypersensitivity, liver disease.

Amantadine

• Mechanism of action: Enhances dopamine release from intact neurons and inhibits its reuptake. It also blocks NMDA receptors on cholinergic neurons, which inhibits cholinergic transmission in the striatum.
• Side effects: Agitation, irritability, insomnia, dizziness, orthostatic hypotension, seizures.
• Contraindications: Hypersensitivity, epilepsy, kidney disease.

Dopamine Receptor Agonists:

• Drugs: bromocriptine, pergolide, pramipexole
• Mechanism of action: Stimulate dopamine receptors, particularly D2 receptors, improving dopaminergic transmission in the brain.
• Side effects: Orthostatic hypotension, nausea, vomiting, hallucinations, psychosis, dyskinesias, drowsiness.
• Contraindications: Hypersensitivity, psychosis, cardiovascular disease.

🧠Mnemonic:

"Left Selly Amane"

L — Levodopa

S — Selegiline

A — Amantadine

Trihexyphenidyl

• Mechanism of action: Blocks M1 cholinergic receptors in the striatum, reducing tremor and rigidity in Parkinson’s disease.
• Side effects: Dry mouth, accommodation disorders, constipation, tachycardia, memory and attention impairment.
• Contraindications: Glaucoma, prostate hypertrophy, hypersensitivity.

Biperiden

• Mechanism of action: Similar to trihexyphenidyl, it blocks M-cholinergic receptors in the CNS, reducing Parkinsonian symptoms.
• Side effects: Dry mouth, constipation, dizziness, hallucinations (in case of overdose).
• Contraindications: Glaucoma, prostate hypertrophy, hypersensitivity.

🧠Mnemonic:

"Tri Bip"

T — Trihexyphenidyl

B — Biperiden

Antiepileptic drugs are classified into groups based on their mechanisms of action: sodium channel blockers, GABAergic enhancers, excitatory amino acid blockers, T-type calcium channel blockers, and combination drugs. Each group consists of specific drugs that act by blocking ions or enhancing inhibitory effects in neurons. These drugs have different side effects, which should be considered when choosing the appropriate medication.

Antiparkinsonian drugs include medications that stimulate dopaminergic transmission and inhibit cholinergic activity, restoring balance between mediatory systems in the brain. Levodopa, dopamine receptor agonists, amantadine, selegiline, and cholinoblockers are commonly used in the treatment of Parkinson’s disease.